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Interpretare e valutare le prove di efficaciaCos'è uno studio clinico controllato randomizzato?
Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono studi sperimentali che permettono di valutare l'efficacia di uno specifico trattamento in una determinata popolazione.
Con il termine trattamento si intendono convenzionalmente non solo le terapie, ma tutti gli interventi (diagnostici, di screening, di educazione sanitaria) o anche l'assenza di intervento.
Questo tipo di studio si caratterizza per essere:
1. sperimentale (trial): le modalit di assegnazione dei soggetti alla popolazione da studiare vengono stabilite dallo sperimentatore. Una volta reclutata la popolazione, sulla base di tutte le variabili di significato prognostico noto considerate dal ricercatore (natura e gravit della malattia, et, parit...), si verifica l'effetto di un trattamento (ad esempio, la somministrazione di un farmaco) confrontandolo con l'effetto di un altro diverso trattamento (ad esempio, un altro farmaco, nessun farmaco o un placebo).
2. controllato (controlled): i soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due gruppi: il gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamento, e il gruppo o braccio di controllo che riceve un diverso o nessun trattamento. Se la sperimentazione eseguita correttamente (punto 1), i due gruppi risultano il pi possibile omogenei, almeno per tutte le variabili considerate, e quindi comparabili.
3. randomizzato (randomized): l'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenire con un metodo casuale (random). La randomizzazione aumenta la probabilit che altre variabili, non considerate nel disegno dello studio, si distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale e in quello di controllo. In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppi possono essere attribuite al trattamento.
La randomizzazione da sola non garantisce per che i gruppi cos generati siano perfettamente identici e che le differenze osservate non siano dovute a sbilanciamenti casuali tra i gruppi. L'analisi statistica tiene conto di questa possibilit e la quantifica nella presentazione dei risultati.
La randomizzazione pu essere eseguita con diverse modalit. Il metodo pi rigoroso implica l'applicazione di protocolli precisi, in modo che lo sperimentatore non possa prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente (serie numerata di buste chiuse, attribuzione telefonica da un ufficio centrale indipendente dalla sede di sperimentazione, uso di apposite tavole di numeri casuali...). Si parla invece di "quasi-randomizzazione" quando il metodo applicato non garantisce una casualit assoluta e non pu quindi essere esclusa una eventuale interferenza dello sperimentatore (ad esempio, quando l'attribuzione si effettua alternando i pazienti, oppure basandosi sulla data di nascita o sul numero di cartella clinica).
La randomizzazione pu anche essere condotta per gruppi di pazienti, in questo caso si parla di randomizzazione per cluster.
Quando possibile, n lo sperimentatore n i soggetti coinvolti sono a conoscenza del trattamento assegnato (cio entrambi sono in cieco, da cui il termine "doppio cieco") per ridurre la probabilit che ne siano influenzati. I pazienti potrebbero comportarsi in maniera diversa a seconda del gruppo al quale appartengono e gli operatori sanitari potrebbero valutare diversamente le loro condizioni (ad esempio in senso migliorativo se hanno molte aspettative nel trattamento sperimentale).
Lo studio clinico controllato randomizzato uno studio prospettico, quindi la sperimentazione viene condotta parallelamente nei due gruppi e i risultati ottenuti vengono analizzati alla fine dello studio.
E' importante che l'analisi dei dati venga effettuata su tutti i soggetti inizialmente reclutati e che nessun paziente sia escluso dallo studio. E' infatti possibile che alcuni pazienti ammessi allo studio e assegnati ad uno dei trattamenti manifestino sintomi o condizioni tali da ritenere necessari la sospensione o il cambio del trattamento (aggravamento della malattia, intollerabilit o tossicit del farmaco...). Anche le informazioni riguardanti chi non ha seguito il protocollo, o chi si ritirato dallo studio, devono essere comprese nell'analisi finale dei dati.
Esiste un generale consenso nei confronti dell'analisi effettuata secondo il principio dell'intenzione al trattamento (intention to treat), per cui i pazienti sono valutati in base al gruppo a cui erano stati originariamente assegnati, indipendentemente dal completamento o meno del trattamento previsto (ci che si confronta l'intenzione di trattare). Questo principio permette di valutare l'efficacia del trattamento nelle condizioni reali, nelle quali il paziente potrebbe non aderire al trattamento che gli stato assegnato. L'analisi dei dati in base al trattamento effettivamente ricevuto dai pazienti che hanno portato a termine la sperimentazione (per protocol) valuta invece l'efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance. In pratica: un trattamento potrebbe essere molto efficace, ma produrre anche un elevato numero di abbandoni a causa degli effetti collaterali. L'analisi intention to treat permette di rilevare e quantificare questo aspetto (che invece non emergerebbe nell'analisi per protocol), ridimensionando l'efficacia complessiva e l'applicabilit del trattamento.
Esistono infine problemi connessi alle modalit di presentazione dei risultati degli studi in letteratura. Una insufficiente quantit e qualit delle informazioni contenute negli articoli pu non consentire al lettore una valutazione critica della validit dello studio, anche ai fini dell'applicabilit dei risultati alla propria pratica clinica. Le principali riviste scientifiche, nelle norme per gli autori, obbligano gli stessi ad una puntuale descrizione del disegno dello studio. Nel 1996 un gruppo internazionale di epidemiologi clinici, statistici ed editori ha elaborato le raccomandazioni racchiuse nel documento CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), allo scopo di assistere gli autori nella presentazione dei loro studi clinici, ma anche di assicurare al lettore le informazioni indispensabili per la valutazione e la interpretazione dei risultati.
Il documento CONSORT, ulteriormente revisionato nel 1999, comprende una check-list di 22 punti che, dal titolo alla discussione, definiscono i requisiti standard essenziali per la presentazione di RCT. Prevede inoltre un diagramma di flusso (disponibile in traduzione italiana in calce alla pagina) per documentare, in modo trasparente, la progressione dei soggetti inclusi nello studio attraverso le varie fasi della sperimentazione, a partire dall'arruolamento e fino al termine del loro coinvolgimento. Nel sito Consort-statement.org possibile accedere alla versione integrale del documento, del quale prevista una prossima versione in italiano.
Bibliografia
