曹丕趁机联合四路兵马，一同杀向蜀汉，当中包括东吴、南蛮、羌族与蜀汉降将孟达。诸葛亮派马超把守关口，使羌兵不敢进攻，再派魏延制造疑兵，使南蛮多疑不敢进攻，再派孟达生死之交李严写信劝孟达退兵，再派赵云把守关口，抵御魏军。此四路兵马不敢轻举妄动，不约而同地退了，只剩下东吴那一路兵马，孤掌难鸣，只得退兵。最后，诸葛亮派能言善辩的邓芝前往东吴，成功地说服孙权与蜀汉和好、再度结盟，一同抵抗曹魏。 南蛮王孟获反叛，诸葛亮亲领大军前往不毛之地平定南蛮之乱。诸葛亮七擒七纵孟获，以仁慈之心打动孟获，使孟获深感懊悔，并决心永远归降蜀汉。
诸葛亮六出祁山曹丕病逝，由其子曹睿继位。孙权于东吴称帝，国号吴。在蜀汉，诸葛亮上奏刘禅出师讨伐魏国，决心完成刘备匡复汉室的遗愿。可惜，诸葛亮年数将尽，而且蜀汉之实力不足以讨伐魏国。诸葛亮六出祁山，成功地收降将才姜维，决定将平身所学授予姜维。诸葛亮与魏司马懿斗智，双方僵持已久。最终，诸葛亮因过于操劳，病倒，在五丈原病逝。临终前，诸葛亮准备一樽木雕像吓跑以为诸葛亮未死的司马懿，争取时间让蜀军撤退。
司马氏篡魏在魏国，曹睿死后曹芳继位。司马懿用计夺走掌握大权的曹爽的兵权，再将曹爽杀了。司马懿病死后，其子司马师、司马昭继续掌握魏国大权，常有篡位的野心。司马兄弟废了曹芳，立曹髦为帝。司马师因患眼疾病故，司马昭独揽大权。曹髦欲除国贼司马昭，不料司马昭命部下成济将曹髦杀了，后又伪装悲伤，将弑君的罪名推到成济身上，将成济斩首。司马昭后立曹奂为帝。
三国归晋姜维继承诸葛亮的遗愿，继续兴兵与魏国作战。后主刘禅昏庸，听信谗言，导致姜维失败，后又废了姜维的兵权。姜维为逃避奸臣的加害，屯田沓中。魏将邓艾乘蜀汉大乱之际，发兵进攻。邓艾大军翻山越岭，终于抵达成都城前。刘禅不战而降，蜀汉灭亡。姜维为复兴蜀汉，联合与邓艾不合的魏将钟会除掉邓艾，谋划重建蜀汉。钟会欲除掉司马昭，不料事情被揭发，司马昭派兵围攻钟会、姜维。钟会死于乱箭之下、姜维身负重伤，感叹无法完成刘备、诸葛亮的遗愿，便拔剑自刎。
在东吴，孙权死后，吴宫内乱。吴将诸葛恪欲专权，被孙綝所杀。孙綝后来独揽大权，也存有篡位之心。他废了吴主孙亮，立孙休为帝。孙休常怀有攘除国贼孙綝之心，联合东吴老将丁奉除掉孙綝，夺回大权。不过，东吴的安宁并不长久。
在魏国，司马昭之子司马炎篡位，改国号为晋，自立皇帝，魏国灭亡。西晋起用老将杜预发兵进攻东吴，经一场恶战后打败吴军。吴主孙皓投降，吴国灭亡。经过近百年的战乱，三国时代终于落幕，由西晋统一了全中国，成就了又一个大一统王朝。
《三国演义》与史实的差异《三国演义》是根据《三国志》写的。章学诚在《丙辰杂记》提到演义时说“三国演义七实三虚，惑乱观者。七分写实，三分虚构，让读者迷惑，不知何者为真，何者为假。”，演义里许多精彩的情节是千古传说，受地方野史传奇、逸史传闻影响极深。
民初五四运动后，反传统派学者积极澄清《三国志》，以对诸葛亮、关羽、刘备传统正面人物进行再评价，胡适、鲁迅等革新派学者也带头从释《三国演义》，而中华人民共和国建立后，出于澄清真实历史，再加上毛泽东本人对曹操的个人喜好，中国大陆学者在改革开放前常继承反传统派学者对诸葛亮、关羽等人物解释，援引《三国志》驳斥《三国演义》。
文化影响《三国演义》和三国时期故事传说对东亚文化形成了深远的影响。最迟在晚唐时三国故事已流传民间，李商隐有《骄儿诗》“或谑张飞胡，或笑邓艾吃”；据《东京梦华录》载，北宋已出现“说三分”的专家霍四究。北宋民间说三国故事已经表现出“尊刘贬曹”的倾向，苏东坡的《东坡志林》说：“涂巷中小儿薄劣，其家所厌苦，辄与钱，令聚坐听说古话。至说三国事，闻刘玄德败，颦有出涕者；闻曹操败，即喜唱快。以是知君子小人之泽，百世不斩。”
中国古代有关三国的诗词歌赋就不胜枚举，以三国故事为内容的评书、戏剧和其他口头文学作品层出不穷。而且这些作品和《三国演义》的相互借鉴，传承形成了独特的类文化群。直到今日的各类三国故事剧集、漫画、书籍还是经久不衰。《三国演义》及三国故事对于中国文化的影响至今仍随处可见，在人们处于竞争环境或奋斗阶段，可能会以三国的场景，人物关系作为考量。其间的褒贬争论也一直没有停止过，但无论褒贬的结论如何，人们对三国中人文精神的认可已经根深蒂固，难说会有较大改观。
个别的讲，在有些与《三国演义》故事相关的地区或族群中，三国文化的烙印更是明显，如诸葛姓氏，川陕地区等。
中国自古流传有一句话：“少不读水浒，老不读三国”，指年轻人不该读《水浒传》，否则容易会整天想打架，思想上变坏；而老年人不应该读三国，因为其中人物善于用计使诈，处心积虑、勾心斗角，作为应该“知天命”的老人应该安度晚年，不能整天想着算计别人，对自己身心无益。
夏志清教授在《人的文学》一文引用《三国演义》第十九回刘安杀妻喂肉的故事，同情旧时妇女的悲惨命运：
“ 当下刘安闻豫州牧至，欲寻野味供食，一时不能得，乃杀其妻以食之。玄德曰：“此何肉也？”安曰：“乃狼肉也。”玄德不疑，乃饱食了一顿，天晚就宿。至晓将去，往后院取马，忽见妇人杀于厨下，臂上肉都割去。玄德惊问，方知昨夜食者，乃其妻之肉也。 ”《三国演义》也留下了不少成语，如桃园结义、青梅煮酒论英雄、三顾茅庐、草船借箭、乐不思蜀、赔了夫人又折兵、蜀中无大将、三分天下……等等。
一些俚语也与《三国演义》有关，如“三个臭皮匠，胜过一个诸葛亮”、“说曹操，曹操到”等等。
对日本的影响中国的《三国演义》在日本战国时代常被当作是军事政策的指南，例如：在三方原之战，德川家康效法诸葛亮的空城计，让武田信玄中计。
对现代的影响现时不论是东方或西方的机构，有不少都以《三国演义》的故事教训来做商业政策。例如，香港的冯两努就出版了一辑十多本的《三国启示录》，指导商家如何把《三国演义》的策略运用于商场上，以及日本松下的创办人松下幸之助也是运用三国演义的内容运用于商场和员工教育讯练上。
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